Tom Sawyer, orphelin, vit avec sa tante Polly et son demi-frère Sid dans la ville fictive de Saint-Pétersbourg, dans le Missouri, dans les années 1840. Garçon qui aime s'amuser, Tom sèche l'école pour aller nager et est obligé de blanchir la clôture de sa tante pendant toute la journée suivante, samedi, en guise de punition.

Dans l'une des scènes les plus célèbres de la littérature américaine, Tom persuade intelligemment les différents enfants du quartier de lui échanger de petits bibelots et trésors contre le « privilège » de faire son travail fastidieux, en utilisant la psychologie inversée pour les convaincre que c'est une activité agréable. Tom échange plus tard les bibelots avec d'autres étudiants contre diverses dénominations de billets, obtenus à l'école du dimanche locale pour mémoriser des versets de l'Écriture ; il les encaisse au ministre pour gagner une Bible très convoitée offerte aux enfants studieux comme prix, bien qu'il soit l'un des pires élèves de l'école du dimanche et qu'il ne connaisse presque rien de l'Écriture, suscitant l'envie des élèves et un mélange de fierté et choc des adultes.

Tom tombe amoureux de Becky Thatcher, une nouvelle fille en ville et fille d'un éminent juge. Tom gagne l'admiration du juge de l'église en obtenant la Bible comme prix, mais révèle son ignorance lorsqu'il est incapable de répondre à des questions fondamentales sur l'Écriture. Tom poursuit Becky, la persuadant finalement de se « fiancer » en l'embrassant. Cependant, leur romance s'effondre bientôt lorsqu'elle découvre que Tom était auparavant « fiancé » à une autre écolière, Amy Lawrence et que Becky n'était pas sa première petite amie.

Peu de temps après que Becky l'ait évité, Tom accompagne Huckleberry Finn, un garçon vagabond que tous les autres garçons admirent, dans un cimetière à minuit pour accomplir un rituel superstitieux destiné à guérir les verrues. Au cimetière, ils sont témoins d'un trio de voleurs de corps, le Dr Robinson, Muff Potter et Injun Joe, pillant une tombe. Muff Potter est ivre et finit par s'évanouir, tandis qu'Injun Joe se bat avec le Dr Robinson et le tue. Injun Joe semble alors accuser Muff Potter du meurtre. Tom et Huckleberry Finn prêtent serment de sang de ne parler à personne du meurtre, craignant qu'Injun Joe découvre d'une manière ou d'une autre que c'était eux et les assassine à son tour. Muff Potter est finalement emprisonné, en supposant qu'il a commis le meurtre dans un acte d'ivresse et en acceptant sa culpabilité et son sort.

Tom s'ennuie à l'école et avec son meilleur ami Joe Harper et Huckleberry Finn, ils s'enfuient sur l'île de Jackson, dans le fleuve Mississippi, pour commencer leur vie de « pirates ». Tout en profitant de leur liberté retrouvée, ils prennent conscience que la communauté sonde la rivière à la recherche de leurs corps, les garçons étant portés disparus et présumés morts. Tom rentre furtivement chez lui un soir pour observer l'agitation, et après un bref moment de remords face à la souffrance de ses proches, il est frappé par la grande idée de se présenter à ses funérailles. Le trio réalise plus tard ce projet, faisant une apparition sensationnelle et soudaine à l'église au milieu de leurs funérailles communes, gagnant l'immense respect de leurs camarades de classe pour cette cascade. De retour à l'école, Tom regagne les faveurs de Becky après avoir noblement accepté le blâme et la bastonnade pour un livre qu'elle a déchiré.

Au tribunal, Injun Joe impute le meurtre à Muff Potter, bien que Tom et Huckleberry Finn sachent qu'il est innocent. Lors du procès de Potter, Tom décide de défier son serment de sang avec Huck et dénonce Injun Joe, qui s'échappe rapidement par une fenêtre avant de pouvoir être appréhendé. Désormais, les garçons vivent dans la peur constante de la vengeance de Joe pour l'avoir incriminé.

L'été arrive et Tom et Huck décident de partir à la recherche d'un trésor enfoui dans une maison hantée. Après s'être aventurés à l'étage, ils entendent un bruit en bas et, regardant à travers des trous dans le sol, ils voient l'Espagnol sourd-muet qui s'était présenté dans le village quelques semaines avant de se révéler être Injun Joe. S'exprimant librement, Injun Joe et un compagnon envisagent d'enterrer leur propre trésor volé dans la maison. Depuis leur cachette, Tom et Huck se tortillent de joie à l'idée de la déterrer. Cependant, par hasard, les méchants découvrent un trésor d'or encore plus important enfoui dans le foyer et l'emmènent dans une cachette plus secrète. Les garçons sont déterminés à trouver où il est allé, et une nuit, Huck les repère et les suit. Il surprend les projets d'Injun Joe de s'introduire par effraction dans la maison de la riche veuve Douglas et de lui mutiler le visage, un acte de vengeance pour son défunt mari, juge de paix, qui lui avait un jour ordonné d'être fouetté publiquement pour vagabondage. Courant chercher de l'aide, Huck empêche le crime et demande que son nom ne soit pas rendu public, par crainte des représailles d'Injun Joe, devenant ainsi un héros anonyme.

Pendant ce temps, Tom part en pique-nique à McDougal's Cave avec Becky et leurs camarades de classe. Cependant, Tom et Becky se perdent et finissent par errer dans le vaste complexe de grottes pendant plusieurs jours, confrontés à la famine et à la déshydratation. Becky devient extrêmement déshydratée et faible, et la recherche d'un moyen par Tom devient plus désespérée. Il a accidentellement enco